帕金森（帕金森病,震顫麻痹,特發(fā)性帕金森?。?/i>
- 掛號科室：
- 發(fā)病部位：顱腦,全身
- 傳染性：無傳染性
- 傳播途徑：
- 多發(fā)人群：老年人，于40～70歲，60歲后發(fā)病率增高，30多歲前發(fā)病少見。
- 典型癥狀：手足不規(guī)則舞動 肌張力過高 感覺障礙 靜止性震顫 運動功能障礙
帕金森癥狀診斷
一、癥狀：
帕金森病通常發(fā)病于40～70歲，60歲后發(fā)病率增高，30多歲前發(fā)病少見，在一組380例PD患者中僅4例;男性略多。起病隱襲，發(fā)展緩慢，主要表現(xiàn)靜止性震顫、肌張力增高和運動遲緩等，癥狀出現(xiàn)孰先孰后因人而異。首發(fā)癥狀震顫最多(60%～70%)，其次為步行障礙(12%)、肌強直(10%)和運動遲緩(10%)。癥狀常自一側上肢開始，逐漸波及同側下肢、對側上肢及下肢，呈N字型進展(65%～70%);25%～30%的病例可自一側下肢開始，兩側下肢同時開始極少見，不少病例疾病晚期癥狀仍存在左右差異。
但不論如何治療，慢性進展性病程、數(shù)年后多數(shù)患者需要幫助是其固有的臨床特點。根據(jù)PD的典型表現(xiàn)及對多巴藥物的正性反應，一般可以做出明確的診斷。但是，對于某些亞臨床癥狀或非典型病例在早期確難以認識，而早期確診、早期治療對后期生活質量有著重要影響，這也是目前臨床學界研究的重點。對于大部分患者和臨床醫(yī)師來說，很難肯定和判定PD的發(fā)病日期、首發(fā)癥狀，以及確定動作緩慢、震顫癥狀出現(xiàn)的時間。據(jù)國內(nèi)李大年等的報告，推測PD的臨床前期癥狀可能有3～5年之久，為此，可將PD癥狀分為臨床前期癥狀和臨床期癥狀兩個階段。
1.臨床前期癥狀
最早提出臨床前期癥狀僅見于Fletcher(1973)等人的報告，但他們提出的這些癥狀至今尚未得到人們的重視。這些癥狀主要包括以下兩方面：
事實上早在Parkinson《震顫麻痹》一書中就描述部分PD病例在其運動癥狀出現(xiàn)之前可出現(xiàn)風濕樣疼痛，同年Charcot也對2例PD患者作了同樣的描述。直到20世紀70年代，F(xiàn)letcher和Snider等人才對PD的臨床前期癥狀及感覺障礙作了比較詳細的描述。到20世紀80年代，William等人結合電生理學對感覺障礙進行了分類，他報告的感覺癥狀主要表現(xiàn)為患肢關節(jié)處無緣由的麻木、刺痛、蟻行感和燒灼感，以腕、踝處為主，開始多為間歇性或游走性，后期表現(xiàn)為固定性。常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)查體無明顯客觀感覺異常，電生理檢查可見部分病例的體感誘發(fā)電位(SEP)，特別是下肢的潛伏期和傳導時間延長。到20世紀90年代初，我們對150例患者作了回顧性調查，結果是全部患者不同程度的在PD臨床癥狀出現(xiàn)前體驗過患肢感覺異常，而且這種異?？梢恢背掷m(xù)下去，但與運動障礙不成平行關系。電生理檢查主要是體感、皮質誘發(fā)電位有皮質延擱(centre delay)和傳導延遲及潛伏期延長。
除主觀感覺異常外，約1/2患者在早期曾體驗過患肢難以描述的酸、脹、麻木或疼痛等不適感，而且這種不適感多在勞累后的休息時發(fā)生或明顯，經(jīng)敲、捶打后可緩解，酷像不寧腿綜合征的表現(xiàn)。另則，部分患者的患肢易出現(xiàn)疲勞感，特別是上肢的腕關節(jié)、肩關節(jié)，下肢的踝關節(jié)和膝關節(jié)，當勞累后這些部位可出現(xiàn)難以發(fā)現(xiàn)的輕微震顫。對這些癥狀開始時服用一般鎮(zhèn)痛藥可有效，數(shù)月后則無作用。此時服用多巴藥物后可出現(xiàn)明顯療效。
2.臨床期癥狀
首發(fā)癥狀存在著明顯個體差異，有報告統(tǒng)計主觀感覺異常為85%、震顫為70.5%、肌僵直或動作緩慢為19.7%、失靈巧和(或)寫字障礙為12.6%、步態(tài)障礙為11.5%、肌痛痙攣和疼痛為8.2%、精神障礙如抑郁和焦慮緊張等為4.4%、語言障礙為3.8%、全身乏力或肌無力為2.7%、流口水和面具臉各為1.6%。
常為PD首發(fā)癥狀，少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者可不出現(xiàn)震顫。其機制是受累肌群與拮抗肌群規(guī)律性、交替性不協(xié)調活動所致。早期常表現(xiàn)在肢體遠端，始于一側，以上肢的手部震顫為多見，部分患者始于下肢的膝部。當伴有旋轉的成分參與時，可出現(xiàn)拇指、示指搓丸樣震顫。震顫頻率一般在4～8Hz，靜止時出現(xiàn)，大力動作時停止，緊張時加劇，睡眠時消失。經(jīng)數(shù)年后累及到同側上下肢或對側，嚴重者可出現(xiàn)頭部、下頜、口唇、舌、咽喉部以及四肢震顫。令患者活動一側肢體如握拳或松拳，可引起另側肢體出現(xiàn)震顫，該試驗有助于發(fā)現(xiàn)早期輕微震顫。后期除靜止性震顫外，部分患者可合并動作性或姿勢性震顫。
肌強直是PD的主要癥狀之一，主要是由于主動肌和拮抗肌均衡性張力增高所致。如果在被動運動中始終存在，則被稱之為鉛管樣強直或張力，若同時伴有震顫時，被動運動時可感到有齒輪樣感覺，則稱之為齒輪樣強直或張力。肌強直最早發(fā)生在患側的腕、踝，特別是患者勞累后，輕緩的被動運動腕、踝關節(jié)時可感到齒輪樣肌張力增高。由于肌張力的增高，可給患者帶來一系列的異常癥狀，如瞬目、咀嚼、吞咽、行走等動作減少。
以下臨床試驗有助于發(fā)現(xiàn)輕微肌強直：
①令患者運動對側肢體，被檢肢體肌強直可更明顯;
②頭墜落試驗(head dropping test)：患者仰臥位，快速撤離頭下枕頭時頭常緩慢落下，而非迅速落下;
③令患者把雙肘置于桌上，使前臂與桌面成垂直位，兩臂及腕部肌肉盡量放松，正常人此時腕關節(jié)與前臂約成90度屈曲，PD患者腕關節(jié)或多或少保持伸直，儼若豎立的路標，稱為“路標現(xiàn)象。老年患者肌強直引起關節(jié)疼痛，是肌張力增高使關節(jié)血供受阻所致。
表現(xiàn)隨意動作減少，包括始動困難和運動遲緩，因肌張力增高、姿勢反射障礙出現(xiàn)一系列特征性運動障礙癥狀，如起床、翻身、步行和變換方向時運動遲緩，面部表情肌活動減少，常雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(maskedface)，手指精細動作如扣紐扣、系鞋帶等困難，書寫時字愈寫愈小，為寫字過小征(micrographia)等。
PD患者的運動緩慢或不能是致殘的主要原因。過去認為PD的運動不能是由于肌強直所致，事實上兩者并無因果關系?，F(xiàn)已初步證明，PD的運動減少和不能是一個很復雜的癥狀，它主要和皮質下錐體外系的驅動裝置功能或錐體外系下行運動激活裝置障礙有關。因為對運動不能的患者進行手術治療后，肌強直癥狀明顯改善，但其運動頻度并非像服用多巴藥物后成一致性改善。
姿勢反射障礙是帶給PD患者生活困難的主要癥狀，它僅次于運動減少或運動不能?；颊咚闹④|干和頸部肌強直呈特殊屈曲體姿，頭部前傾，軀干俯屈，上肢肘關節(jié)屈曲，腕關節(jié)伸直，前臂內(nèi)收，指間關節(jié)伸直，拇指對掌;下肢髖關節(jié)與膝關節(jié)均略呈彎曲，早期下肢拖曳，逐漸變?yōu)樾〔綉B(tài)，起步困難，起步后前沖，愈走愈快，不能及時停步或轉彎，稱之為慌張步態(tài)(festination)，行走時上肢擺動減少或消失;轉彎時因軀干僵硬，軀干與頭部聯(lián)帶小步轉彎，與姿勢平衡障礙導致重心不穩(wěn)有關?；颊吆ε碌梗鲂≌系K物也要停步不前。隨疾病進展姿勢障礙加重，晚期自坐位、臥位起立困難。目前對PD患者這種固有的姿勢反射障礙的機制尚無明確解釋，有人認為該癥狀主要與蒼白球經(jīng)丘腦至皮質的傳出環(huán)路損害有關。
①反復輕敲患者眉弓上緣可誘發(fā)眨眼不止(Myerson征)，正常人反應不持續(xù);可有眼瞼陣攣(閉合眼瞼輕度顫動)或眼瞼痙攣(眼瞼不自主閉合)。
②口、咽、腭肌運動障礙，使講話緩慢，語音低沉單調，流涎等，嚴重時四、PD的分類：
(1)原發(fā)性(特發(fā)性帕金森病，即震顫麻痹)：
①按病程分型：
A.良性型：病程較長，平均可達12年運動癥狀波動和精神癥狀出現(xiàn)較遲。
B.惡性型：病程較短，平均可達4年。運動癥狀波動和精神癥狀出現(xiàn)較早。
②按癥狀分型：
A.震顫型。
B.少動和強直型。
C.震顫少動和強直型伴癡呆型。
D.震顫少動和強直型不伴癡呆型。
③按遺傳分型：
A.家族性帕金森病。
B.少年型帕金森病。
(2)繼發(fā)性(帕金森綜合征、癥狀性帕金森綜合征)：
①感染性(包括慢性病毒感染)腦炎后帕金森綜合征(嗜睡性腦炎、其他腦炎等)。
②中毒性(一氧化碳、錳、二硫化碳、氫化物、甲醇等)。
③藥物性(抗精神病藥物如吩噻嗪類、丁酰苯類、蘿芙木生物堿及α-甲基多巴等)。
④腦血管病變。
⑤腦腫瘤(特別是腦部中線腫瘤)。
⑥腦外傷。
⑦中腦空洞。
⑧代謝性(甲狀腺功能減退、基底節(jié)鈣化、慢性肝腦變性等)。
(3)癥狀性帕金森綜合征(異質性系統(tǒng)變性)：
①進行性核上性麻痹。
②紋狀體黑質變性。
③皮質齒狀核黑質變性。
④橄欖腦橋小腦萎縮。
⑤Shy-Drager位置性低血壓綜合征。
⑥癡呆[關島帕金森-癡呆-肌萎縮性側索硬化綜合征，Jacob-Creutfeldt病(皮質紋狀體脊髓變性)，Alzheimer及Pick病，正常顱壓腦積水]。
⑦遺傳性疾病(肝豆狀核變性、Hallerrorden-Spatz病、Huntington病、脊髓小腦黑質變性等)。
二、診斷
1.診斷依據(jù)
(1)中老年發(fā)病，緩慢進行性病程。
(2)四項主征(靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)障礙)中至少具備2項，前兩項至少具備其中之一，癥狀不對稱。
(3)左旋多巴治療有效，左旋多巴試驗或阿樸嗎啡試驗陽性支持原發(fā)性PD診斷。
(4)患者無眼外肌麻痹、小腦體征、體位性低血壓、錐體系損害和肌萎縮等。PD臨床診斷與尸檢病理證實符合率為75%～80%。
2.國內(nèi)外常用的診斷與鑒別診斷標準
王新德執(zhí)筆1984年10月全國錐體外系會議制定的標準如下：
①至少要具備下列4個典型的癥狀和體征(靜止性震顫、少動、僵直、位置反射障礙)中的2個。
②是否存在不支持診斷IPD的不典型癥狀和體征，如錐體束征、失用性步態(tài)障礙、小腦癥狀、意向性震顫、凝視麻痹、嚴重的自主神經(jīng)功能障礙、明顯的癡呆伴有輕度錐體外系癥狀。
③腦脊液中高香草酸減少，對確診早期帕金森病(PD)和特發(fā)性震顫(ET)、藥物性帕金森綜合征與PD是有幫助的。
一般而言，ET有時與早期IPD很難鑒別，ET多表現(xiàn)為手和頭部位置性和動作性震顫而無肌張力增高和少動。
①藥物性PS(MPS)：藥物性PS與IPD在臨床上很難區(qū)別，重要的是依靠是否病史上有無服用抗精神病藥物史。另外，藥物性PS的癥狀兩側對稱，有時可伴有多動癥側會先出現(xiàn)癥狀。若臨床鑒別困難時，可暫停應用抗精神病藥物，假若是藥物性，一般在數(shù)周至6個月PS癥狀即可消失。
②血管性PS(VPS)：該征的特點為多無震顫，常伴有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征(如錐體束征、假性球麻痹、情緒不穩(wěn)等)，病程多呈階梯樣進展，L-多巴制劑治療一般無效。
①進行性核上性變性：有時與帕金森病很難鑒別。進行性核上性麻痹的臨床特點主要為動作減少，頸部強直并稍后仰及假性延髓麻痹和向上凝視麻痹。
②橄欖腦橋小腦萎縮：原發(fā)性帕金森病應與本病進行鑒別。橄欖腦橋小腦變性臨床也可表現(xiàn)為少動、強直、甚至靜止性震顫。但多同時有共濟失調等小腦癥狀。CT檢查亦可見特征性的改變。血谷氨酸脫羧酶活力減低。
③紋狀體黑質變性：本病與原發(fā)性帕金森病很想象，臨床上很難鑒別，主要依靠病理診斷。若臨床上L-多巴治療無效時，應考慮紋狀體黑質變性可能。
④Shy-Drager位置性低血壓綜合征：臨床表現(xiàn)為位置性低血壓、大小便失禁、無汗、肢體遠端小肌肉萎縮等。有時也可伴有帕金森病綜合征。若臨床發(fā)現(xiàn)患者有帕金森病綜合征和輕度自主神經(jīng)障礙癥狀，就需要與原發(fā)性帕金森病鑒別。
⑤癡呆：癡呆伴有帕金森綜合征不罕見。A.Alzheimer?。和砥贏lzheimer病除癡呆外，尚有錐體外系癥狀，如少動、強直和口面多動。另外由于帕金森病甚至早期也可伴有癡呆，因此需依靠隨訪對兩者進行鑒別;B.正常顱壓腦積水：本病表現(xiàn)為步態(tài)障礙、尿失禁和癡呆。有時也可出現(xiàn)帕金森病的癥狀，如少動、強直、和靜止性震顫等。CT檢查對鑒別有幫助。放射性核素腦池造影對診斷正常顱壓腦積水也有重要意義。
⑥遺傳變性疾?。?/p>
A.蒼白球-黑質色素變性病(Hallervorden-Spatz disease)。
B.Huntinton舞蹈病。
C.Lubag(X-連肌張力失常-PDS)。
D.線粒體細胞病伴紋狀體壞死。
E.神經(jīng)棘紅細胞增多癥(beta-脂蛋白缺乏癥)。
F.肝豆狀核變性(Wilson病)。
原發(fā)性PD在這些臨床類型中占總數(shù)75%～80%;繼發(fā)性(或癥狀性)PD相對少見;遺傳變性病與帕金森疊加綜合征占10%～15%。
對大多數(shù)已有明顯的動作緩慢、減少、肌強直、震顫的中老年患者均會被考慮到IPD，而對那些早期或癥狀不典型的病例有時確會被誤診。為此，Takahashi等(1992)和Calne等(1992)提出原發(fā)性帕金森病(IPD)早期診斷的必要條件和刪除條件的初步標準(表1、2)。
帕金森疾病病因
(一)發(fā)病原因
特發(fā)性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病伴Parkinson病癥狀，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位變性為主，尚有其他臨床特點，故可稱之為癥狀性Parkinson病，如進行性核上性麻痹(PSP)、紋狀體黑質變性(SND)、Shy-Drager綜合征(SDS)及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)等。還有一些疾病或因素可以產(chǎn)生類似PD臨床癥狀，其病因為感染、藥物(多巴胺受體阻滯藥等)、毒物(MPTP、一氧化碳、錳等)、血管性(多發(fā)性腦梗死)及腦外傷等所致，臨床上稱為帕金森綜合征(Parkinson’s syndrome，Palkinsonism)。
迄今為止，PD的病因仍不清楚。目前的研究傾向于與年齡老化、遺傳易感性和環(huán)境毒素的接觸等綜合因素有關。
1)年齡老化：帕金森主要發(fā)生于中老年人，40歲以前發(fā)病少見，提示老齡與發(fā)病有關。研究發(fā)現(xiàn)，自30歲以后，黑質多巴胺能神經(jīng)元、酪氨酸氧化酶和多巴脫羧酶活力，紋狀體多巴胺遞質水平隨年齡增長逐漸減少。然而，僅少數(shù)老年人患此病，說明生理性多巴胺能神經(jīng)元蛻變不足以致病，年齡老化只是本病發(fā)病的促發(fā)因素。
2)環(huán)境因素：流行病學調查結果發(fā)現(xiàn)，帕金森病的患病率存在地區(qū)差異，所以人們懷疑環(huán)境中可能存在一些有毒的物質，損傷了大腦的神經(jīng)元。
3)遺傳易患性。近年在家族性帕金森病患者中曾發(fā)現(xiàn)a共同核素基因的Al&alpha-53THr突變。但以后多次未被證實。
4)家族遺傳性：醫(yī)學家們在長期的實踐中發(fā)現(xiàn)帕金森病似乎有家族聚集的傾向，有帕金森病患者的家族其親屬的發(fā)病率較正常人群高一些。
目前普遍認為，帕金森并非單一因素，多種因素可能參于其中。遺傳因素可使患病易感性增加，只有與環(huán)境因素及衰老的相互作用下，通過氧化應激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性作用、細胞凋亡、免疫異常等機制才導致黑質多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失而發(fā)病。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 十分復雜，可能與下列因素有關。
PD主要發(fā)生于中老年，40歲前發(fā)病少見，提示老齡與發(fā)病有關。研究發(fā)現(xiàn)自30歲后黑質DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質逐年減少，DAD1和D2受體密度減低。但老年人患PD畢竟是少數(shù)，說明生理性DA能神經(jīng)元退變不足以引起本病。實際上，只有黑質DA能神經(jīng)元減少50%以上，紋狀體DA遞質減少80%以上，臨床才會出現(xiàn)PD癥狀，老齡只是PD的促發(fā)因素。
流行病學調查顯示，長期接觸殺蟲劑、除草劑或某些工業(yè)化學品等可能是PD發(fā)病危險因素。20世紀80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種神經(jīng)毒物質吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，出現(xiàn)酷似原發(fā)性PD的某些病理變化、生化改變、癥狀和藥物治療反應等，給猴注射MPTP也出現(xiàn)相似效應。嗜神經(jīng)毒MPTP和某些殺蟲劑、除草劑可能抑制黑質線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復合物Ⅰ)活性，使ATP生成減少，自由基生成增加，導致DA能神經(jīng)元變性死亡。PD黑質區(qū)存在明顯脂質過氧化，還原型谷胱甘肽顯著降低，提示抗氧化機制障礙及氧化應激可能與PD有關。
約10%的患者有家族史，呈不完全外顯的常染色體顯性遺傳或隱性遺傳，其余為散發(fā)性PD。雙胞胎一致性研究顯示，某些年輕(<40歲)患者遺傳因素可能起重要作用。迄今已確定PARK 1～10等10個單基因與PD有關，其中已確認三個基因產(chǎn)物與家族性PD有關：
①alpha;-突觸核蛋白為PARK1基因突變，基因定位于4號染色體長臂4q21～23，alpha;-突觸核蛋白可能會增高DA能神經(jīng)細胞對神經(jīng)毒素敏感性;
②Parkin為PARK2基因突變，定位于6號染色體長臂6q25.2～27;
③泛素蛋白C末端羥化酶-L1為PARK5基因突變，定位于4號染色體短臂4p14。細胞色素P45O2D6基因和某些線粒體DNA突變可能是PD發(fā)病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝臟解毒功能受損，易造成MPTP等毒素對黑質紋狀體損害。
自由基可使不飽和脂肪酸發(fā)生脂質過氧化(LPO)，后者可氧化損傷蛋白質和DNA，導致細胞變性死亡。PD患者由于B型單胺氧化酶(MAO-B)活性增高，可產(chǎn)生過量OH基，破壞細胞膜。在氧化同時，黑質細胞內(nèi)DA氧化產(chǎn)物聚合形成神經(jīng)黑色素，與鐵結合產(chǎn)生Fenton反應可形成OH。正常情況下，細胞內(nèi)有足夠的抗氧化物質，如腦內(nèi)的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等，DA氧化產(chǎn)生自由基不會產(chǎn)生氧化應激，保證免遭自由基損傷。PD患者黑質部還原型GSH降低和LPO增加，鐵離子(Fe2 )濃度增高和鐵蛋白含量降低，使黑質成為易受氧化應激侵襲的部位。
近年發(fā)現(xiàn)，線粒體功能缺陷在PD發(fā)病中起重要作用。對PD患者線粒體功能缺陷認識源于對MPTP作用機制研究，MPTP通過抑制黑質線粒體呼吸鏈復合物Ⅰ活性導致Parkinson病。體外實驗證實MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5細胞線粒體膜電勢下降，氧自由基生成增加。PD患者黑質線粒體復合物Ⅰ活性可降低32%～38%，復合物alpha活性降低使黑質細胞對自由基損傷敏感性顯著增加。在多系統(tǒng)萎縮及進行性核上性麻痹患者黑質中未發(fā)現(xiàn)復合物Ⅰ活性改變，表明PD黑質復合物Ⅰ活性降低可能是PD相對特異性改變。PD患者存在線粒體功能缺陷可能與遺傳和環(huán)境因素有關，研究提示PD患者存在線粒體DNA突變，復合物Ⅰ是由細胞核和線粒體兩個基因組編碼翻譯，兩組基因任何片段缺損都可影響復合物Ⅰ功能。
有作者應用微透析及HPLC檢測發(fā)現(xiàn)，由MPTP制備的PD猴模型紋狀體中興奮性氨基酸(谷氨酸、天門冬氨酸)含量明顯增高。若細胞外間隙谷氨酸濃度異常增高，會過度刺激受體，對CNS產(chǎn)生明顯毒性作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)注射微量谷氨酸可導致大片神經(jīng)元壞死，谷氨酸神經(jīng)毒作用是通過受體起作用，NMDA受體介導興奮性神經(jīng)毒作用與DA能神經(jīng)元變性有關。谷氨酸可通過激活NMDA受體產(chǎn)生一氧化氮(NO)損傷神經(jīng)細胞，并釋放更多興奮性氨基酸，進一步加重神經(jīng)元損傷。
人類衰老可伴神經(jīng)細胞內(nèi)游離Ca2 濃度增加、Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低，線粒體儲鈣能力降低等。細胞內(nèi)Ca2 濃度變化影響神經(jīng)元多項重要功能，如細胞骨架維持、神經(jīng)遞質功能、蛋白質合成及Ca2 介導酶活性等，鈣結合蛋白尤其28KD維生素D依賴性鈣結合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色，與鈣/鎂-ATP酶激活有關，具有神經(jīng)保護作用。Icopini和Christakos等報道，PD患者黑質、海馬、縫背側核Calbindin-D28K含量及mRNA表達明顯低于正常人，提示鈣結合蛋白基因表達降低也可導致細胞毒作用。
Abramsky(1978)提出PD發(fā)病與免疫異常有關。臨床研究發(fā)現(xiàn)PD患者細胞免疫功能降低，白細胞介素-1(IL-1)活性降低明顯。McRae-Degueurce等報道PD患者腦脊液(CSF)存在抗DA能神經(jīng)元抗體。細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，PD血漿及CSF抑制大鼠中腦DA能神經(jīng)元功能及生長。將PD患者血IgG立體定向注入大鼠一側黑質，黑質酪氨酸羥化酶(TH)及DA能神經(jīng)元明顯減少，提示可能啟動或參與免疫介導的黑質細胞損傷。腫瘤壞死因子alpha;(TNF-alpha)、IL-6、上皮生長因子(EGF)、轉移生長因子-alpha;(TGF-alpha;)和beta;2-微球蛋白(beta;2-MG)等可能與PD發(fā)病有關。
研究表明，PD發(fā)病過程存在細胞凋亡，自由基、神經(jīng)毒素及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等。Agid(1995)檢測PD患者黑質DA能神經(jīng)元凋亡形態(tài)學和生化特征，發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)約5能神經(jīng)元有細胞凋亡特征性病變，存在TNF-alpha;受體(alpha-TN-FR)和bcl-2原癌基因表達，細胞凋亡可能是DA能神經(jīng)元變性的基本步驟。
目前普遍認為，PD并非單一因素致病，可能多種因素參與。遺傳因素使患病易感性增加，在環(huán)境因素及年齡老化共同作用下，通過氧化應激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性及細胞凋亡等機制引起黑質DA能神經(jīng)元變性，導致發(fā)病。
2.病理改變
PD主要病變是含色素神經(jīng)元變性、缺失，黑質致密部DA能神經(jīng)元最顯著。鏡下可見神經(jīng)細胞減少，黑質細胞黑色素消失，黑色素顆粒游離散布于組織和巨噬細胞內(nèi)，伴不同程度神經(jīng)膠質增生。正常人黑質細胞隨年齡增長而減少，黑質細胞80歲時從原有42.5萬減至20萬個，PD患者少于10萬個，出現(xiàn)癥狀時DA能神經(jīng)元丟失50%以上，藍斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核、蒼白球、殼核、尾狀核及丘腦底核等也可見輕度改變。
殘留神經(jīng)元胞漿中出現(xiàn)嗜酸性包涵體路易(Lewy)小體是本病重要病理特點，Lewy小體是細胞漿蛋白質組成的玻璃樣團塊，中央有致密核心，周圍有細絲狀暈圈。一個細胞有時可見多個大小不同的Lewy小體，見于約10%的殘存細胞，黑質明顯，蒼白球、紋狀體及藍斑等亦可見，alpha-突觸核蛋白和泛素是Lewy小體的重要組分。
3.神經(jīng)生化改變
DA和乙酰膽堿(Ach)作為紋狀體兩種重要神經(jīng)遞質，功能相互拮抗，維持兩者平衡對基底節(jié)環(huán)路活動起重要調節(jié)作用。腦內(nèi)DA遞質通路主要為黑質-紋狀體系，黑質致密部DA能神經(jīng)元自血流攝入左旋酪氨酸，在細胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa);再經(jīng)多巴胺脫羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA);通過黑質-紋狀體束，DA作用于殼核、尾狀核突觸后神經(jīng)元，最后被分解成高香草酸(HVA)。
由于特發(fā)性帕金森病TH和DDC減少，使DA生成減少(左旋酪氨酸生成L-dopa減少，DA生成減少)。單胺氧化酶B(MAO-B)抑制可劑減少神經(jīng)元內(nèi)DA分解代謝，增加腦內(nèi)DA含量。兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)抑制劑能減少L-dopa外周代謝，維持L-dopa穩(wěn)定的血漿濃度。
PD患者黑質DA能神經(jīng)元變性丟失、黑質-紋狀體DA通路變性，紋狀體DA含量顯著降低(>80%)，使Ach系統(tǒng)功能相對亢進，是導致肌張力增高、動作減少等運動癥狀的生化基礎。近年發(fā)現(xiàn)中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮質系統(tǒng)DA含量亦顯著減少，可能導致智能減退、行為情感異常、言語錯亂等高級神經(jīng)活動障礙。DA遞質減少程度與患者癥狀嚴重度一致，病變早期通過DA更新率增加(突觸前代償)和DA受體失神經(jīng)后超敏現(xiàn)象(突觸后代償)，臨床癥狀可不明顯(代償期)，隨疾病進展出現(xiàn)典型PD癥狀(失代償期)?；坠?jié)其他遞質或神經(jīng)肽，如去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)、P物質(SP)、腦啡肽(ENK)、生長抑素(SS)也有變化。
帕金森預防
預防：迄今，帕金森病確切病因尚不十分清楚，因此，預防措施缺乏精確的針對性。但許多研究已證實，本文上述諸多危險因素與中腦黑質多巴胺神經(jīng)元變性、壞死存在著一定的因果關系，若能針對危險因素采取相應的預防措施，對預防帕金森病的發(fā)病和延緩病程進展肯定是有益的。
一級預防(無病防病)
1、對有帕金森病家族史及有關基因攜帶者，有毒化學物品接觸者，均應視為高危人群，須密切監(jiān)護隨訪，定期體檢，并加強健康教育，重視自我防護。
2、加大工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)環(huán)境保護的力度，減少有害氣體、污水、污物的排放，對有害作業(yè)人員應加強勞動防護。
3、改善廣大農(nóng)村及城鎮(zhèn)的飲水設施，保護水資源，減少河水、庫水、塘水及井水的污染，保證廣大人民群眾能喝上安全衛(wèi)生的飲用水。
4、老年人慎用吩噻嗪類、利血平類及丁酰苯類藥物。
5、重視老年病(高血壓、高血脂、高血糖、腦動脈硬化等)的防治，增強體質，延緩衰老，防止動脈粥樣硬化，對預防帕金森病均能起到一定的積極作用。
二級預防(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療)
1、早期診斷。帕金森病的亞臨床期長，若能即早開展臨床前期診斷技術，如嗅覺機能障礙、PET掃描、線粒體DNA、多巴胺抗體、腦脊液化學、電生理等檢查，將亞臨床期帕金森病盡早發(fā)現(xiàn)，采用神經(jīng)保護劑(如維生素E、SOD、谷胱甘肽及谷胱甘肽過氧化物酶、神經(jīng)營養(yǎng)因子、塞利吉林)治療，可能會延緩整個臨床期的過程。
2、帕金森病早期，雖然黑質和紋狀體神經(jīng)細胞減少，但多巴胺分泌卻代償性增加，此時腦內(nèi)多巴胺含量并未明顯減少，稱代償期，一般不主張用藥物治療，可采用理療、醫(yī)療體育、太極拳、水療、按摩、氣功、針灸等治療，以維持日常一般工作和生活，盡量推遲抗震顫麻痹藥物應用的時間。但也有人主張早期應用小劑量左旋多巴以減少并發(fā)癥，這要因人而異，擇優(yōu)選用。 3、帕金森病失代償期應使用藥物治療。
三級預防(延緩病情發(fā)展、防止病殘、改善生活質量)
1、積極進行非藥物如理療、體療、針灸、按摩等及中西醫(yī)藥物或手術等綜合治療，以延緩病情發(fā)展。
2、重視心理疏導安撫和精神關愛，保證充足睡眠，避免情緒緊張激動，以減少肌震顫加重的誘發(fā)因素。
3、積極鼓勵患者主動運動，如吃飯、穿衣、洗漱等。有語言障礙者，可對著鏡子努力大聲地練習發(fā)音。加強關節(jié)、肌力活動及勞作訓練，盡可能保持肢體運動功能，注意防止摔跤及肢體畸形殘廢。
4、長期臥床者，應加強生活護理，注意清潔衛(wèi)生，勤翻身拍背，防止墜積性肺炎及褥瘡感染等并發(fā)癥，帕金森病大部分死于肺部或其他系統(tǒng)如泌尿系統(tǒng)等的感染。注意飲食營養(yǎng)，必要時給予鼻飼，保持大小便通暢。以不斷增強體質，提高免疫功能，降低死亡率。
帕金森檢查
實驗室檢查
1.血清腎素活力降低、酪氨酸含量減少;黑質和紋狀體內(nèi)NE、5-HT含量減少，谷氨酸脫羧酶(GAD)活性較對照組降低50%。
2.CSF中GABA下降，CSF中DA和5-HT的代謝產(chǎn)物HVA含量明顯減少。
3.生化檢測 放免法檢測CSF生長抑素含量降低。尿中DA及其代謝產(chǎn)物3-甲氧酪胺、5-HT和腎上腺素、NE也減少。
影像學檢查
1.CT、MRI影像表現(xiàn)
由于帕金森病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退性變疾病，病理變化主要在黑質、紋狀體、蒼白球、尾狀核以及大腦皮質等處，所以，CT影像表現(xiàn)，除具有普遍性腦萎縮外，有時可見基底節(jié)鈣化。MRI除能顯示腦室擴大等腦萎縮表現(xiàn)外，T2加權像在基底節(jié)區(qū)和腦白質內(nèi)常有多發(fā)高信號斑點存在。
2.SPECT影像表現(xiàn)
(1)通過多巴胺受體(DAR)的功能影像：多巴胺受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能通路上，其中主要是黑質、紋狀體系統(tǒng)，DAR(DL)分布于紋狀體非膽堿能中間神經(jīng)元的胞體;DAR(D2)位于黑質、紋狀體多巴胺能神經(jīng)元胞體。
SPECT是將放射性核素，目前主要是123I-IBZM，131I-IBZM，特異性D2受體標記物，靜脈注入人體后，通過在基底節(jié)區(qū)域的放射活性與額葉、枕葉或小腦放射活性的比值，反映DAR受體數(shù)目和功能，來診斷早期帕金森病。如果早期采用多巴制劑治療患者，起病對側腦DAR(D2)上調。長期服用多巴制劑的中晚期帕金森病患者，腦中基底節(jié)/枕葉和基底節(jié)/額葉比值減少，SPECT功能影像只能檢測DAR受體數(shù)目，不能幫助確診是否為原發(fā)性帕金森病，但是可以區(qū)別某些繼發(fā)性帕金森病，還可用作帕金森病病性演變和藥物治療效果指標。
(2)通過多巴胺轉運蛋白(DAT)功能顯像：多巴胺轉運蛋白(DAT)如何轉運多巴胺(DA)尚不清楚，DAT主要分布于基底節(jié)和丘腦，其次為額葉。DAT含量與帕金森病的嚴重程度是存在著正相關性，基底節(jié)DAT減少，在早期帕金森病患者表現(xiàn)很顯著。
SPECT采用11C-WIN35428、123Ibeta;-CIT，通過靜脈注入人體后，檢測基底節(jié)/小腦活性比值以及丘腦/小腦活性比值，反映中樞不同區(qū)域DAT數(shù)量。早期帕金森病患者，基底節(jié)區(qū)域DAT數(shù)目明顯減少。
3.PET功能影像
正電子發(fā)射斷層掃描(PET)診斷帕金森病，其工作原理和方法與SPECT基本相似，目前主要是依賴腦葡萄糖代謝顯像，一般采用18F脫氧葡萄糖(18FDG)。因為在帕金森病病人早期，紋狀體局部葡萄糖代謝率就中度降低，晚期葡萄糖代謝率進一步降低。用PET的受體顯像劑很多，PET神經(jīng)遞質功能顯像劑主要是用18F-多巴-PET(18FD-PET)等核素，基本原理同SPECT。PET可對帕金森病進行早期診斷，可作帕金森病高危人群中早期診斷，是判斷病情嚴重程度的一種客觀指標。
帕金森鑒別診斷
特發(fā)性PD須與家族性PD、Parkinson綜合征鑒別，早期不典型病例須與遺傳病或變性病伴Parkinson綜合征鑒別。
1.家族性PD
約占10%，為不完全外顯率常染色體顯性遺傳，可用DNA印跡技術、PCR和DNA序列分析等，檢測α-突觸核蛋白基因、Parkin基因突變，易感基因分析如細胞色素P450-2D6基因突變等。
2.Parkinson綜合征 有明確病因，繼發(fā)于藥物、感染、中毒、腦卒中和外傷等。
(1)腦炎后Parkinson綜合征：20世紀上半葉流行的昏睡性(von Economo)腦炎常遺留帕金森綜合征，目前罕見。
(2)藥物或中毒性Parkinson綜合征：神經(jīng)安定劑(酚噻嗪類及丁酰苯類)、利血平、胃復安、α-甲基多巴、鋰、氟桂嗪等可導致帕金森綜合征;MPTP、錳塵、CO、二硫化碳中毒或焊接煙塵亦可引起。
(3)動脈硬化性Parkinson綜合征：多發(fā)性腦梗死偶導致Parkinson綜合征，患者有高血壓、動脈硬化及腦卒中史，假性球麻痹、病理征和神經(jīng)影像學檢查可提供證據(jù)。
(4)外傷性如拳擊性腦病，其他如甲狀腺功能減退、肝腦變性、腦瘤和正常壓力性腦積水等可導致Parkinson綜合征。
3.遺傳病伴Parkinson綜合征
(1)彌散性路易體病(diffuse Lewis body disease，DLBD)：多見于60～80歲，癡呆、幻覺、帕金森綜合征運動障礙為臨床特征，癡呆早期出現(xiàn)，進展迅速，可有肌陣攣，左旋多巴反應不佳，但副作用極敏感。
(2)肝豆狀核變性(Wilson病)：可引起帕金森綜合征，青少年發(fā)病，一或兩側上肢粗大震顫，肌強直、動作緩慢或不自主運動，肝損害和角膜K-F環(huán)，血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加等。
(3)亨廷頓(Huntington)病：運動障礙以肌強直、運動減少為主，易誤診為PD。
4.變性病伴Parkinson綜合征
(1)多系統(tǒng)萎縮(MSA)：累及基底節(jié)、腦橋、橄欖、小腦及自主神經(jīng)系統(tǒng)，可有PD樣癥狀，對左旋多巴不敏感。
包括：紋狀體黑質變性(SND)，表現(xiàn)運動遲緩、肌強直，可有錐體系、小腦和自主神經(jīng)癥狀，震顫不明顯。 Shy-Drager綜合征(SDS)，自主神經(jīng)癥狀突出，直立性低血壓、無汗、排尿障礙和陽萎，以及錐體束、下運動神經(jīng)元和小腦體征等。橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)，小腦及錐體系癥狀突出，MRI顯示小腦和腦干萎縮。
(2)進行性核上性麻痹(PSP)：可有運動遲緩和肌強直，早期姿勢步態(tài)不穩(wěn)和跌倒，垂直凝視不能，伴額顳癡呆、假性球麻痹、構音障礙及錐體束征，震顫不明顯，左旋多巴反應差。
(3)皮質基底節(jié)變性(CBGD)：表現(xiàn)肌強直、運動遲緩、姿勢不穩(wěn)、肌張力障礙和肌陣攣等，可有皮質復合感覺缺失、一側肢體忽略、失用、失語和癡呆等皮質損害癥狀，眼球活動障礙和病理征，左旋多巴治療無效。
(4)Alzheimer病伴Parkinson綜合征。
(5)抑郁癥：可有表情貧乏、言語單調、自主運動減少，PD患者常并存。抑郁癥無肌強直和震顫，抗抑郁藥試驗治療可能有助于鑒別。
(6)特發(fā)性震顫：多早年起病，姿勢性或動作性震顫，影響頭部引起點頭或搖晃，PD典型影響面部、口唇。本病無肌強直和運動遲緩，約1/3的患者有家族史，飲酒或服心得安震顫明顯減輕。
帕金森飲食保健
一、帕金森病食療方(下面資料僅供參考，詳細需要咨詢醫(yī)生)
1、棗仁龍眼湯：龍眼肉、炒棗仁各15克。將龍眼肉、炒棗仁加入水煎成汁，再加適量白蜜即成。每日2次，早、晚服用。對久患帕金森氏病、氣血虧虛者有補益作用。
2、沙棘菊花飲：沙棘50克，菊花10克。將沙棘、菊花洗凈后共同煎湯，每日2次，可早、晚服用一次，也可代茶飲。適用于帕金森氏病合并高脂血癥。
3、陳皮砂仁酸棗粥：陳皮5克，砂仁10克，酸棗15克，粳米適量。將砂仁先煮成湯，再放入粳米，酸棗煮成粥后，再放入陳皮，稍混后即可食用。每日2次，早、晚服食。具有鎮(zhèn)靜作用。
4、天麻燉鵪鶉
材 料：鵪鶉一只，天麻15克。
制作方法：鵪鶉去毛及內(nèi)臟，將天麻填入其肚內(nèi)，用線捆住，用水燉熟，加食鹽、味精。
食用方法：去天麻，吃肉喝湯，隔日一次。
5、天麻燉豬腦
材 料：天麻10克，豬腦花100克。
制作方法：將上述材料放入沙鍋內(nèi)，加水適量，以文火燉一小時左右。
服用方法：調味后喝湯食豬腦花，每日服用一次，或隔日服用一次。
6、枸杞蒸羊腦
材 料：枸杞子50克，羊腦花一具
制作方法：將上述材料放入容器，加水適量，加姜末、蔥節(jié)、料酒、食鹽、隔水蒸熟后即可食用。
服用方法：每日分兩次吃。
7、天麻魚頭湯
材 料：天麻15克，川芎10克，鮮鯉魚頭1個。
制作方法：將天麻、川芎泡軟后切薄片放入魚頭中，置盤內(nèi)，加蔥姜，再加適量清水上籠約30分鐘。
食用方法：食魚肉喝湯，隔日一次。
8、枸杞血藤飲
材 料：枸杞子20克，雞血藤15克，紅花5克。
制作方法：取上述材料，加水500毫升，煎至300毫升，將藥液倒入碗中，放黃酒30克。
服用方法：早晚分兩次飲服，每日一劑。
9、核桃黃酒泥
材 料：核桃仁15個，白糖50克。
制作方法：將上述材料放在砂罐或瓷碗中，用搟面杖搗成泥狀，再放入鍋中，加黃酒50毫升，用小火煎煮10分鐘。
服用方法：每日食用兩次。
二、帕金森病吃哪些對身體好？
(1) 普食：和正常人的飲食基本相同，適用于咀嚼能力尚好的帕金森病病人。
(2) 軟食：適用于咀嚼能力和消化能力減低的病人，可采用易消化(消化食品)、易咀嚼、細軟、無刺激 的食品。
(3) 半流質軟食：適用于咀嚼、吞咽功能受一定限制的病人，可選用面片、稀酸、豆腐腦、 蛋羹、雞蛋湯等。
(4) 流質：適用于晚期病人，咀嚼、吞咽功能明顯障礙者。如能由口腔進食者要盡量由口腔 進食，緩慢以湯匙或奶瓶喂食，防止嗆咳。嚴重病人 必要時給予鼻飼。一般選用牛奶、豆?jié){ 、米汁、麥乳精、藕粉、肉湯、菜汁等作為鼻飼飲食。
(5) 此外，帕金森病患者便秘是很常見的。飲食中給予適量的新鮮蔬菜(蔬菜食品)、水果(水果食品)和蜂蜜(蜂蜜食品)很為必要， 既能緩解便秘(便秘食品)，又能補充維生素(維生素食品)類。要避免刺激性食物及煙酒等。
(6)多吃谷類和蔬菜瓜果。從谷類中主要能得到碳水化合物、蛋白質、膳食纖維和維生素B 等營養(yǎng)，并能獲取身體所需的能量。碳水化合物通常不影響左旋多巴的藥效。
三、帕金森病最好不要吃哪些食物？
1、限制蛋白質(蛋白質食品)。帕金森氏病患者的熱能攝入以維持正常體重為宜。過度消瘦與肥胖均不利于治療。服用多巴胺治療者宜限制蛋白質攝入量。因為蛋白質可影響多巴胺的治療效果。蛋白質攝入量限制在每日每公斤體重0.8克以下，全日總量約40克～50克。在限制范圍內(nèi)多選用乳、蛋、肉、豆制品等優(yōu)質蛋白質。
2、禁煙酒及刺激性食品，如咖啡、辣椒、芥末、咖喱等。
3、不吃肥肉、葷油和動物內(nèi)臟，有助于防止由于飽和脂肪和膽固醇攝入過多給身體帶來的不良影響。飲食中過高的脂肪也會延遲左旋多巴藥物的吸收，影響藥效。
