肝纖維化（肝纖維變性）
- 掛號(hào)科室：
- 發(fā)病部位：肝
- 傳染性：無傳染性
- 傳播途徑：
- 多發(fā)人群：中老年人
- 典型癥狀：門體側(cè)支循環(huán) 腹部腫塊 上腹部包塊 上腹部腫塊及腹脹 腹痛伴黃疸
一、癥狀
人類肝纖維化的病理改變多數(shù)發(fā)展較為緩慢，從肝細(xì)胞的損傷、炎癥、壞死、細(xì)胞外基質(zhì)的異常增生和沉積，有的需要經(jīng)過數(shù)月至數(shù)年之久，平均約3～5年的時(shí)間。由于肝臟具有很強(qiáng)的代償功能，即使肝纖維化處于活動(dòng)期，病人的臨床表現(xiàn)也不典型;即使病人有癥狀，往往也缺乏特征性。許多患者是在體格檢查或因其他疾病進(jìn)行剖腹探查，甚至在尸體解剖時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。其可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)請(qǐng)參考“肝硬化”相關(guān)內(nèi)容。
二、診斷
肝維化是一個(gè)極其復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程，在診斷方面，必須結(jié)合臨床、纖維化有關(guān)生化指標(biāo)進(jìn)行綜合分析，才能作出切合實(shí)際的診斷，以下幾點(diǎn)意見供診斷時(shí)參考。
1、肝纖維化
是在慢性肝病的基礎(chǔ)上發(fā)生與發(fā)展的，因此我們?cè)诳紤]診斷肝纖維化時(shí)，首先要分析有無慢性肝病及慢性肝病的病因存在，所以有關(guān)病因?qū)W方面的檢測(cè)及肝功能試驗(yàn)應(yīng)作，有人推薦ADA(腺苷脫氨酶)、GST(谷胱苷肽S轉(zhuǎn)移酶)等指標(biāo)，認(rèn)為較敏感，方法簡(jiǎn)便。
2.血清指標(biāo)檢測(cè)
肝纖維化生化指標(biāo)國(guó)內(nèi)外綜合起來已有20種以上，上述所列之檢查是比較常用的。有人推薦P-Ⅲ-P/PC-Ⅲ、HA、LN、TNF-唬認(rèn)為敏感性較高，但仍不是特異的。
3.超聲波檢查。
4.肝活組織檢查
是診斷肝纖維化最直接、最準(zhǔn)確的手段，但為有創(chuàng)檢查、難以為患者接受，且不能作為一個(gè)動(dòng)態(tài)觀察肝纖維化變化及判斷療效的指標(biāo)。
一、發(fā)病原因
任何原因如肝炎病毒、血吸蟲病、酒精、藥物及毒物等長(zhǎng)期持續(xù)損害肝臟，都將導(dǎo)致肝纖維化形成，所以肝纖維化的病因是多樣的、復(fù)雜的。
二、發(fā)病機(jī)制
肝纖維化形成過程已趨明朗，其形成過程與血清生化有關(guān)，大致可分為慢性肝損害，細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)和細(xì)胞外間質(zhì)代謝異常3個(gè)環(huán)節(jié)。
1、致病因子持續(xù)作用
各種致病因子的作用方式大致可分為：
(1)致病因子作為抗原，如乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、曼氏和日本血吸蟲卵分泌的可溶性抗原(SEA)物質(zhì)，均主要通過免疫反應(yīng)而造成肝損害。
(2)直接作用于肝細(xì)胞致肝損害，如四氯化碳。
(3)二者兼之的某些藥物與毒物。肝細(xì)胞損害與炎癥反應(yīng)均是肝組織對(duì)致病因子的應(yīng)答反應(yīng)。但炎癥反應(yīng)、肝細(xì)胞再生與修復(fù)實(shí)為抗損傷反應(yīng)，通常按壞死→炎癥→纖維增生的模式進(jìn)行?，F(xiàn)認(rèn)為肝臟的炎癥(慢性肝損傷)在啟動(dòng)肝纖維化形成過程中起核心作用。
2.細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)
近年來人們將免疫效應(yīng)細(xì)胞和相關(guān)的細(xì)胞如成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的、具有傳遞不同細(xì)胞與組織之間相互作用的激素樣蛋白統(tǒng)稱細(xì)胞因子(包括淋巴因子及單核因子)或稱肽類調(diào)節(jié)因子。各種細(xì)胞因子除具有多種生物活性外，彼此之間還有誘生、受體調(diào)節(jié)及生物學(xué)效應(yīng)上的相互作用，從而構(gòu)成一個(gè)關(guān)系復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。經(jīng)研究已知細(xì)胞因子參與肝纖維化形成的調(diào)節(jié)，一旦細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失調(diào)，在肝纖維化形成中必然起重要作用。
3.細(xì)胞外間質(zhì)代謝異常
肝細(xì)胞受損后，導(dǎo)致某細(xì)胞因子過度表達(dá)、如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、TNF-弧白細(xì)胞介素(IL-I)、克隆刺因子(CSFS)、血小板衍生的生長(zhǎng)因子(PDGF)等。另外某些細(xì)胞因子表達(dá)低下，如γ-干擾素(IFN-γ)等，結(jié)果引起貯脂細(xì)胞的激活，轉(zhuǎn)化成為肌纖維樣細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞外間質(zhì)的合成、分泌和沉積的增加，降解減少，從而致纖維化的形成。
貯脂細(xì)胞(lipocyte)是一種存在于肝竇周圍的細(xì)胞，在正常肝臟中，貯脂細(xì)胞的主要功能是貯存及代謝視黃醇。在肝纖維化形成過程中，貯脂細(xì)胞是細(xì)胞外問質(zhì)成分(除V型膠原外)的主要來源，不僅合成分泌膠原，還合成與分泌其他的非膠原性細(xì)胞外間質(zhì)成分。而庫普弗細(xì)胞、肝細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、小膽管上皮細(xì)胞不是合成間質(zhì)的主要細(xì)胞。
膠原蛋白在體內(nèi)細(xì)胞以纖維形式存在，約占人體蛋白總量的1/3，在肝內(nèi)占蛋白總量的2%～10%，當(dāng)肝纖維化時(shí)，膠原蛋白可增加到50%左右，而且各型膠原均可增加，主要是Ⅰ和Ⅲ型膠原，早期以Ⅲ型膠原增加為主，晚期以Ⅰ型膠原占優(yōu)勢(shì)。在慢性肝病時(shí)，由于致病因素作用，使合成前膠原的細(xì)胞核DNA分子上特異性阻抑蛋白脫落，將合成前膠原蛋白的遺傳信息轉(zhuǎn)錄到mRNA分子，mRNA進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白庫上通過相應(yīng)的mRNA翻譯合成前-肽鍵，經(jīng)羥化、糖基化和三條肽鍵擰成螺旋狀前膠原，從細(xì)胞內(nèi)經(jīng)微管分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中，再經(jīng)裂解、氧化、縮合和交聯(lián)而成膠原纖維。膠原纖維再與蛋白多糖、層黏素結(jié)合黏附形成纖維隔，向小葉內(nèi)和小葉間伸展，使鄰接的各小葉被纖維隔分離、破壞，這就是肝纖維化。
肝纖維化預(yù)防
1.情緒穩(wěn)定
肝臟與精神情志的關(guān)系非常密切。情緒不佳，精神抑郁，暴怒激動(dòng)均可影響肝的機(jī)能，加速病變的發(fā)展。樹立堅(jiān)強(qiáng)意志，心情開朗，振作精神，消除思想負(fù)擔(dān)，會(huì)有益于病情改善。
2.動(dòng)靜結(jié)合
肝纖維化代償功能減退，并發(fā)腹水或感染時(shí)應(yīng)絕對(duì)臥床休息。在代償功能充沛、病情穩(wěn)定期可做些輕松工作或適當(dāng)活動(dòng)，進(jìn)行有益的體育鍛煉，如散步、做保健操、太極拳、氣功等。活動(dòng)量以不感覺到疲勞為度。
3.用藥從簡(jiǎn)
盲目過多地濫用一般性藥物，會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)，不利于肝臟恢復(fù)。對(duì)肝臟有害的藥物如異煙肼、巴比妥類應(yīng)慎用或忌用。
4.戒煙忌酒
酒能助火動(dòng)血，長(zhǎng)期飲酒，尤其是烈性酒，可導(dǎo)致酒精性肝硬化。因此，飲酒可使肝硬化患者病情加重，并容易引起出血。長(zhǎng)期吸煙不利于肝病的穩(wěn)定和恢復(fù)，可加快肝硬化的進(jìn)程，有促發(fā)肝癌的危險(xiǎn)。
5.飲食調(diào)護(hù)
以低脂肪、高蛋白、高維生素和易于消化飲食為宜。做到定時(shí)、定量、有節(jié)制。早期可多吃豆制品、水果、新鮮蔬菜，適當(dāng)進(jìn)食糖類、雞蛋、魚類、瘦肉;當(dāng)肝功能顯著減退并有肝昏迷先兆時(shí)，應(yīng)對(duì)蛋白質(zhì)攝入適當(dāng)控制，提倡低鹽飲食或忌鹽飲食。食鹽每日攝入量不超過1～1.5克，飲水量在2000毫升內(nèi)，嚴(yán)重腹水時(shí)，食鹽攝入量應(yīng)控制在500毫克以內(nèi)，水?dāng)z入量在1000毫升以內(nèi)。應(yīng)忌辛辣刺激之品和堅(jiān)硬生冷食物，不宜進(jìn)食過熱食物以防并發(fā)出血。
6.積極預(yù)防
肝硬化是由不同原因引起的肝臟實(shí)質(zhì)性變性而逐漸發(fā)展的一個(gè)后果。
要重視對(duì)各種原發(fā)病的防治，積極預(yù)防和治療慢性肝炎、血吸蟲病、胃腸道感染，避免接觸和應(yīng)用對(duì)肝臟有毒的物質(zhì)，減少致病因素。
肝纖維化檢查
一】實(shí)驗(yàn)室檢查
1.反應(yīng)細(xì)胞外間質(zhì)代謝的指標(biāo)
①脯氨酸4-羥化酶
(proline-4-hydroxylase，PH)：PH是一種糖蛋白，血清PH水平與肝纖維化程度相關(guān)。但非肝纖維化有，例如阻塞性黃疸亦可升高，現(xiàn)已有制備的PHβ亞單抗，用免疫學(xué)方法檢測(cè)血清PH含量，使敏感性提高約20倍。
②單胺氧化酶(MAO)：MAO參與膠原的交叉連接，使可溶性的膠原纖維分子內(nèi)發(fā)生共價(jià)交聯(lián)，從而形成不溶性的膠原纖維。血清中MAO活性的升高與肝纖維化的程度是平行的，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)MAO有4種同工酶，其中MAO1在肝纖維化時(shí)明顯升高、但MAO測(cè)定的敏感性低，操作復(fù)雜，所以未能廣泛應(yīng)用。
③P-Z肽酶：該酶是一種內(nèi)切酶，其活性可作為膠原降解指標(biāo)，常與P-Ⅲ-P同時(shí)檢測(cè)，國(guó)外有人將P-Ⅲ-P/PZ-肽酶的比值作為肝纖維化動(dòng)態(tài)非創(chuàng)傷性指標(biāo)。國(guó)人殷蔚荑等對(duì)此研究，結(jié)果認(rèn)為血清P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值隨肝纖維化程度的加劇而升高。表明P-Ⅲ-P/P-Z肽酶比值是反映膠原代謝及肝纖維化程度有益指標(biāo)。
①Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)及Ⅲ型前膠原末端肽(P-Ⅲ-P)：PC-Ⅲ由細(xì)胞分泌到血液中時(shí)，氨基(N)端和羧基(C)端肽被內(nèi)切酶切下游離在血中，隨膠原合成的活躍而增加。P-Ⅲ-P直徑為60nm，這些肽端可調(diào)節(jié)膠原纖維的直徑。1985年Galambos等以山羊胎皮中提取PC-Ⅲ，建立的RIA檢測(cè)法，測(cè)定50例肝病血清PC-Ⅲ，結(jié)果顯示PC-Ⅲ值與肝纖維活動(dòng)程度相關(guān)。 1990年國(guó)人李偉道等以人胎皮中提取PC-Ⅲ建立了PC-Ⅲ的RIA法，其正常人限為120µg/L。1979年，Rohde首先從胎牛皮中提取了Ⅲ型前膠原的氨基端多肽、并建立了放射免疫法，報(bào)道P-Ⅲ-P測(cè)定在肝病診斷中的意義。至今國(guó)內(nèi)外有關(guān)P-Ⅲ-P的研究報(bào)道較多，認(rèn)為P-Ⅲ-P至今仍是反映肝纖維化活動(dòng)程度的良好指標(biāo)，以及判斷抗纖維化藥物療程及慢性肝病預(yù)后的較好指標(biāo)。但仍有一些問題需要探討。首先它無器官特異性，所以在診斷肝病時(shí)，要先除外其他疾病引起的P-Ⅲ-P升高的情況。其次，在各種肝病中血清P-Ⅲ-P含量有較大重疊所以難以確定肝病的類型。
②Ⅳ型膠原及其分解片段(7S片段和NC1片段)的測(cè)定：Ⅳ型膠原分布于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞下，是構(gòu)成基底膜的主要成分，與LN有高度親合性，過度沉積使肝竇毛細(xì)血管化、肝竇組織結(jié)構(gòu)和肝血流改變，使肝營(yíng)養(yǎng)受限，從而加劇肝臟病變。在肝纖維化性早期已有Ⅳ膠原的沉積，血中P-Ⅲ-P、7S、NC-1含量均增高，以7S及CN-1為明顯。有人認(rèn)為血清7S及NC1含量是反映膠原合成的敏感指標(biāo)。亦有報(bào)道，用酶聯(lián)法測(cè)血清Ⅳ膠原試藥盒(日本)已供應(yīng)于市場(chǎng)。
①層粘連蛋白(LN)：LN又稱層黏素、極層素，是基質(zhì)中一種非膠原性結(jié)構(gòu)糖蛋白，為基底膜的特有成分，經(jīng)消化酶分解為7個(gè)肽片段，大部分抗原決定簇存在于片段Ⅰ(LNP1)，分子量約為250KD?，F(xiàn)均使用LNPI的抗原-抗體系統(tǒng)建立RIA檢測(cè)方法，既可獲得足夠抗原，又不影響檢測(cè)的特異性與敏感性，使血清LN水平檢測(cè)方法的推廣使用成為可能。Misoki等用RIA法測(cè)定正常人與不同肝病患者的血清LN水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)正常人、慢遷肝、慢活肝和肝硬化分別1340、1600、2060和2200ng/L。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，血清LN可作為診斷早期肝纖維化指標(biāo)之一，但非特異的，惡性腫瘤和胰腺疾病等患者血清LN亦可升高，故LN仍有一定局限性。
②纖維連接蛋白(FN)及其受體(FNR)：在肝臟中，F(xiàn)N主要存在于肝竇壁內(nèi)與Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原共存，起支架作用，亦是構(gòu)成基底膜的成分。血清中FN測(cè)定國(guó)內(nèi)已有較多報(bào)道，用單擴(kuò)法、血凝法和火箭電泳法測(cè)定，急性及慢性肝炎患者血清FN增高，早期肝硬化者FN亦明顯增高;而失代償后則降低。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，不是早期診斷肝纖維化的良好指標(biāo)。國(guó)外有報(bào)道，用酶聯(lián)法檢測(cè)75例經(jīng)肝活檢確診血清β-亞單位FNR的結(jié)果，認(rèn)為血清FNR水平與肝纖維化程度密切相關(guān)，但未見有更多的報(bào)道證實(shí)。
③透明質(zhì)酸(HA)：HA是一種最單一的糖胺多糖，是由間質(zhì)細(xì)胞合成，經(jīng)淋巴路到淋巴結(jié)，最終入血。大多數(shù)HA由肝臟內(nèi)皮細(xì)胞攝取，并由間質(zhì)細(xì)胞將其降解為乙酸和乳酸，經(jīng)腎排出。有報(bào)道在117例肝病患者中，47例經(jīng)病理診斷的肝硬化者血HA均高于100µg/L，且多數(shù)高于200µg/L;70例非肝硬化者僅有26例高于100µg/L;207例正常對(duì)照者中，僅有5人高于100µg/L。國(guó)內(nèi)外已有較多關(guān)于HA在肝病中應(yīng)用的報(bào)道，其結(jié)果可歸納為急性肝炎、慢遷肝、慢活肝和肝硬化血清HA均有不同程度升高，與肝臟損害程度、肝纖維化活動(dòng)程度相關(guān)。但應(yīng)注意，惡性腫瘤、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及呼吸窘迫綜合征等患者血清HA升高。
2.參與調(diào)節(jié)肝纖維化形成的細(xì)胞因子檢測(cè)
在急性肝炎的修復(fù)過程中，TGF-β1可能具有啟動(dòng)膠原與其他間質(zhì)的合成作用，有人認(rèn)為TGF-β1可能是聯(lián)結(jié)炎癥過程與肝纖維化兩者之間的因子。關(guān)于血清TNF-渙俅慘延薪隙啾ǖ潰有人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究，認(rèn)為血吸蟲病肝纖維化活動(dòng)程度與血清TNF-弧HA相關(guān)，若在進(jìn)行廣泛研究的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)血清細(xì)胞因子的水平作為活動(dòng)肝纖維化診斷的輔助指標(biāo)，值得深入研究。
二】影像學(xué)檢查
1、超聲波檢查
肝纖維化時(shí)有肝回聲異常的改變。
2.CT
CT可以發(fā)現(xiàn)肝包膜增厚，肝表面輪廓不規(guī)則或呈結(jié)節(jié)狀，肝實(shí)質(zhì)回聲不均勻增強(qiáng)或CT值升高，各葉比例發(fā)生改變，脾臟厚度增加，門靜脈及脾靜脈增寬。彩色多普勒可以測(cè)定肝動(dòng)脈和門靜脈的血流量及功能性門-體分流情況。但總體上影像學(xué)檢查對(duì)于診斷肝纖維化不夠敏感。
肝纖維化鑒別
應(yīng)注意與肝臟囊腫，肝腫瘤等疾病相鑒別。
肝纖維化飲食
一】適宜食物：
（以下資料僅供參考，詳細(xì)情況詢問醫(yī)生）
含鋅、鎂豐富的食物，瘦豬肉、牛肉、蛋類、魚類等含鋅量較多的食物。多食用綠葉蔬菜、豌豆、乳制品和谷類等食物，大量的維生素C，吃水果時(shí)應(yīng)剝皮或榨成汁飲用。對(duì)肝臟有保健作用的食物如桂圓、栗子、豬肝、鯽魚、黑米、枸杞、菌類等。
二】不適宜食物：
少吃油膩、油炸、腌制品、發(fā)霉的食物及含有人工色素、人工添加劑的食物。禁酒，香腸、臘肉，動(dòng)物脂肪，粗糙食物。
三】 食療方：
1、郁李仁粥
取郁李仁10～15克，粳米50克。先將郁李仁搗爛，加水500毫升，煎至400毫升，過濾取汁，入粳米常法煮粥，每日早晚溫?zé)岱场?/p>
2、山藥桂圓燉甲魚
取山藥片30克，桂圓肉15克，甲魚1只(約500克)。將甲魚殺死，洗凈去雜腸，與山藥、桂圓共入鍋，加水1000毫升，清燉至爛熟，每日早晚溫?zé)岱场?/p>
3、清蒸枸杞圓魚
取圓魚1只(約500～700克)，枸杞子30克，水口蘑10克，輔料(精鹽、味精、蔥段、姜片、料酒、清湯)適量。將圓魚去雜腸洗凈切塊，在沸水中氽過，與枸杞子、水口蘑和輔料一起上籠清蒸至爛熟。隔日1次，食肉喝湯。
4、當(dāng)歸燉母雞
取當(dāng)歸、黨參各15克，母雞1只(約1000克)，蔥、姜、料酒、鹽各適量。將母雞洗凈，當(dāng)歸、黨參放入雞腹內(nèi)，置沙鍋內(nèi)，加水入調(diào)料。沙鍋置旺火上煮沸后，改用文火煨至爛，吃肉飲湯。
5、冬瓜鯉魚湯
取冬瓜150克，鯉魚1條。將鯉魚洗凈，冬瓜洗凈切塊，共入鍋中加水煮，吃肉喝湯。
6、橘餅雞蛋湯
取橘餅30克，雞蛋2只，鮮田基黃250克(干品100克)。將前3味加水共煮，至蛋熟去殼再煮片刻，喝湯食蛋及橘餅，每日1次，連服10天。8。枸杞大棗雞蛋湯取枸杞子15克，大棗8枚，雞蛋2只。前3味共煮湯，蛋熟去殼再煮片刻，調(diào)味，飲湯食蛋，隔日1次，連服2周。
